免疫細胞療法

Immune Classroom

人類的免疫系統具有清除各種外來或有害物質的能力,相較利用手術、放療或化療等外力來清除癌細胞,免疫療法則是透過各種方式增強、活化病患的免疫系統,使患者利用自身的免疫反應來殺死癌細胞。

於2013年國際期刊<科學>雜誌也將癌症免疫療法選為

2013年度最重大的科學突破;日本科學家預估,免疫療法的突破性理論,將可用來治療超過80種腫瘤。

你的免疫系統是怎樣工作的?

人的免疫系統是集結了器官、細胞和抗體等,幫助人體抵抗感染和部分疾病。免疫系統的組成頗為複雜,在細胞的部分包含CD4 T細胞、CD8 T細胞、NK細胞、DC細胞等等,甚至還有一些我們還不是很清楚了解的細胞;而在非細胞的部分包含抗體與免疫球蛋白、補體、細胞激素等。他們之間彼此協調合作,確保免疫系統正常運轉。這些免疫細胞和激素可以穿行在身體裡,幫助你的身體抵抗外來病原,亦可防止癌症的侵襲。

免疫系統另一個重要功能是標記和消滅腫瘤。腫瘤細胞會表達未在正常細胞中呈現的抗原。對於免疫系統而言,這些腫瘤抗原是入侵者標記,偵測到抗原的免疫細胞會對腫瘤細胞進行攻擊。

一些腫瘤能夠躲過免疫系統的監測,從而發展成為癌症。腫瘤細胞表面的I型MHC分子通常少於正常細胞,因此可以避免被T細胞所發現。一些腫瘤細胞可以釋放出一些因子來抑制免疫反應,如分泌能夠降低巨噬細胞和淋巴細胞活性的細胞因子,轉化生長因子-β。此外,針對腫瘤抗原的免疫反應可能出現免疫耐受而遭到抑制,使得免疫系統無法繼續攻擊腫瘤細胞。

為了克服上述問題,科學家們已找到一些途徑,來幫助免疫系統識別癌細胞和分子,並強化免疫反應,達到摧毀腫瘤的目的。

癌症免疫療法的2大種類

1.免疫藥物

(1)免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)

免疫系統有個「煞車」,叫做「免疫檢查點」,看到正常細胞,它就會踩煞車。而癌細胞利用了這一點,偽裝成正常細胞,在免疫系統的車輪下逃過一劫。

科學家發現這個現象後,發展出免疫檢查點抑制劑,以單株抗體的原理,與免疫系統中的「煞車」(如T細胞上的CTLA-4、PD-1或是腫瘤細胞/抗原呈現細胞上的PD-L1表面受體)結合,讓免疫系統的煞車失靈,間接活化免疫系統的「辨識」與「毒殺」癌細胞的功能,達到抗癌的效果,但缺點則為反應率低,並且仍有較難控制的副作用發生。

目前已知可抑制T細胞活化的物質,已經超過11種,其中目前臨床應用證據較多的,便是T-淋巴球抗原-4(CTLA-4 ,Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) 與細胞程序性死亡受體-1(PD-1,Programmed death 1 and ligand-1),目前已研發出兩種免疫檢查點的藥物。

(2) 腫瘤疫苗(peptide vaccines)

通常我們注射疫苗是為了預防感染,如麻疹和水痘。某些疫苗同樣也能幫助預防或治療癌症。

治療癌症的疫苗,和抵抗病毒的疫苗是不同的,這些疫苗試圖啟動免疫系統以攻擊體內癌細胞。因為免疫系統具有特殊記憶的細胞,它可使疫苗接種之後,能夠長期有效地工作。癌症疫苗可以利用外部抗體,引起患者本身免疫力,治療方法如利用腫瘤碎片,合成胜肽藥物,稱為癌症疫苗 (Cancer vaccine)。

癌症疫苗的組成各式各樣,其中有包括了癌細胞碎片,合成胜肽(cancer peptide),細胞激素或是免疫細胞去促使患者專一性免疫的擴大。 癌症疫苗目前已經應用於臨床試驗上,例如癌症胜肽疫苗 WT1 (PhaseI/II),MUC1(PahseI/II),LMP2 (PhaseIb),NY-ESO-1(PhaseI/II)等,在美國以及日本甚至有部分已經導入至健康保險系統。

2.免疫細胞療法

(1) CAR-T細胞療法

這種技術,就是從病人的血液中分離出T細胞,在實驗室進行基因改造,使T細胞表面嵌合了一種特異抗原受體,稱之為嵌合抗原受體(CAR)。

裝配後的T細胞被輸入回患者體內,它們能夠識破癌細胞,啟動免疫系統,發動精準攻擊。

CAR-T細胞療法被認為是有前途的抗癌免疫療法。目前在美國,只有少數CAR-T細胞療法被批准使用,都是針對特定類型的晚期、難以治療的白血病。很多患者經過治療之後,癌症雖然消失,但這些患者是否能長期治癒,仍然不清楚。有些患者接受CAR-T細胞療法之後,會產生嚴重的副作用,包括急性輸注反應、異常高燒、嚴重的低血壓。

目前醫生們仍然在改進如何改造T細胞的技術,並學習以最佳途徑使用它們。還有很多針對其它類型癌症的治療正在研究中。

(2)免疫細胞療法

免疫細胞治療於近幾年來在基礎以至於臨床的研究上皆有顯著的結果,包括了使用了非專一性的NK cell,DCs 或是T cell都有長足的進展。以下幾種具毒殺以及刺激癌症患者免疫系統常使用的免疫細胞:

自然殺手細胞 (Natural killer cell):NK 細胞目前最廣泛應用於癌症免疫治療。NK細胞殺傷活性無MHC種類限制,不需要依賴抗體,因此稱為自然殺傷活性。NK細胞利用Fas/FasL,以及一些表面特殊受體與靶細胞(Target cell)接合後釋出穿孔素 (Perforin) 以及NKCF(Natural Killer cytotoxic factor)或是利用分泌細胞激素將靶細胞毒殺。

樹突狀細胞 (Dendritic cell):是目前被認為表現抗原能力最好的細胞,樹突狀細胞具有巨噬細胞的特性,將腫瘤細胞或癌蛋白分解後呈現給T細胞刺激免疫系統產生反應。樹突狀細胞免疫治療法,通常是從病患血液中取出樹突狀細胞,在實驗室以特殊方式刺激並以腫瘤抗原共同培養,使其成熟 (Matured DCs) 表現抗原,再輸回原病患體內產生免疫反應。

T細胞:在所有的細胞疫苗之中,唯有T細胞疫苗具有專一性的特徵,而T細胞療法使用患者血液中的CD4/CD8 T細胞或是腫瘤浸潤處T細胞利用腫瘤胜肽,抗體以及細胞激素等共同培養,誘導具腫瘤專一性T細胞後增殖並輸回患者體內。

癌症免疫治療因有副作用低、高專一性的特性,並可搭配各式傳統療法,因此在癌症術後照護,預防癌症轉移以及復發有相當好的臨床成績。